La différenciation sexuelle chez les parasites du paludisme humain est régulée par la compétition entre le métabolisme des phospholipides et la méthylation des histones

Nature Microbiology (2023)Citer cet article

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Pour Plasmodium falciparum, le parasite du paludisme le plus répandu et le plus virulent qui infecte les humains, la persistance dépend de la réplication asexuée continue dans les globules rouges, tandis que la transmission à leur moustique vecteur nécessite que les parasites asexués au stade sanguin se différencient en gamétocytes non réplicatifs. Cette décision est contrôlée par la dérépression stochastique d'un locus silencieux à l'hétérochromatine codant pour AP2-G, le facteur de transcription maître de la différenciation sexuelle. La fréquence de la dérépression d'ap2-g s'est avérée sensible aux précurseurs phospholipidiques extracellulaires, mais le mécanisme reliant ces métabolites à la régulation épigénétique d'ap2-g était inconnu. Grâce à une combinaison de génétique moléculaire, de métabolomique et de profilage de la chromatine, nous montrons que cette réponse est médiée par la compétition métabolique pour le donneur de méthyle S-adénosylméthionine entre les histones méthyltransférases et la phosphoéthanolamine méthyltransférase, une enzyme essentielle dans la voie du parasite pour la synthèse de novo de la phosphatidylcholine. Lorsque les précurseurs de la phosphatidylcholine sont rares, une consommation accrue de SAM pour la synthèse de novo de la phosphatidylcholine altère le maintien de la méthylation des histones responsable du silence ap2-g, augmentant la fréquence de la dérépression et de la différenciation sexuelle. Cela fournit un lien mécaniste clé qui explique comment la disponibilité de la LysoPC et de la choline peut modifier le statut de la chromatine du locus ap2-g contrôlant la différenciation sexuelle.

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Nous remercions J. Dvorin (Boston Childrens Hospital) pour avoir fourni le composé 1, le noyau génomique de Weill Cornell Medicine pour le support technique, et la ressource informatique eucaryote pathogène, vecteur et hôte (VEuPathDB) pour avoir fourni des ressources bioinformatiques essentielles. Ce travail a été soutenu par des fonds de Weill Cornell Medicine (BFCK), NIH 1R01 AI141965 (BFCK), NIH 1R01 AI138499 (KWD), NIH 5F31AI136405-03 (CTH), NIH R25 AI140472 (KYR), la Fundação para a Ciência e Tecnologia (MMM, DRIVER-LISBOA -01-0145-FEDER-030751) et Fondation 'laCaixa' (MMM, conventionnée HR17/52150010).

Département de microbiologie et d'immunologie, Weill Cornell Medicine, New York, NY, États-Unis

Chantal T. Harris, Xinran Tong, Riward Campelo, Leen N. Vanheer, Kirk W. Deitsch, Kyu Y. Rhee & Björn FC Kafsack

Programme d'études supérieures en immunologie et pathogenèse microbienne, Weill Cornell Medicine, New York, NY, États-Unis

Chantal T.Harris

BCMB Allied Graduate Program, Weill Cornell Medicine, New York, NY, États-Unis

Tong de Xinran

Institut de médecine moléculaire João Lobo Antunes, Faculté de médecine Université de Lisbonne, Lisbonne, Portugal

Inês M. Marreiros, Vanessa A. Zuzarte-Luís & Maria M. Mota

Institut Abel Salazar des sciences biomédicales (ICBAS), Université de Porto, Porto, Portugal

Inês M. Marreiros

Division des maladies infectieuses, Weill Department of Medicine, Weill Cornell Medicine, New York, NY, États-Unis

Navid Nahiyaan et Kyu Y. Rhee

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BFCK, KWD et MMM ont conceptualisé le projet ; BFCK, CTH et MMM ont développé la méthodologie ; CP, XT, RC, LNV, NN, VAZ-L. et IMM ont mené les enquêtes ; CTH, BFCK et XT ont développé des logiciels et effectué une analyse formelle et une conservation des données ; CTH a rédigé le projet original ; BFCK, CTH et MMM ont revu et édité le manuscrit ; CTH et BFCK ont effectué la visualisation ; BFCK, KYR et MMM ont supervisé le projet ; BFCK a administré le projet ; BFCK, KWD et MMM ont acquis un financement.

Correspondance avec Björn FC Kafsack.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Nature Microbiology remercie David Baker, Malcolm McConville et les autres examinateurs anonymes pour leur contribution à l'examen par les pairs de ce travail.

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( a ) Structures moléculaires des métabolites centraux de cette étude. Les groupes méthyle transférés sont surlignés en rouge et les noms des enzymes impliquées dans leur interconversion sont notés en italique. (b) Les parasites ont été cultivés dans des milieux additionnés de concentrations croissantes de LysoPC. Les graphiques à barres montrent les abondances moyennes de métabolites intracellulaires pour mille parasites ± sem (n = 5 échantillons biologiquement indépendants). Les nombres en italique sont des valeurs de p basées sur des tests ANOVA bilatéraux.

Les barres indiquent l'engagement sexuel moyen (à gauche) et l'abondance de la transcription ap2-g (à droite) chez les schizontes par rapport aux conditions de choline et de méthionine abondantes (+ cho) lorsque les parasites ont été exposés à différents milieux de croissance pendant le cycle d'engagement. Les barres d'erreur et les valeurs p indiquent l'erreur type de la moyenne et la signification de la différence moyenne par rapport à celles dans des conditions de choline et de méthionine abondantes (+ cho), respectivement. (n = 4–5 échantillons biologiquement indépendants).

Quantification LC-MS des métabolites incriminés. Les cultures infectées et non infectées ont été cultivées en présence ou en l'absence de LysoPC 20 μM (a) ou de choline 420 μM (b, c) pendant ~ 36 hpi pendant le cycle d'engagement. Les érythrocytes infectés (iRBC) et non infectés (uRBC) ont ensuite été extraits et les abondances de métabolites ont été quantifiées par LC-MS. ( c ) Les abondances de quatre métabolites supplémentaires non liés à cette étude sont incluses pour illustrer la reproductibilité de l'extraction et de la quantification des métabolites par LC-MS. Les graphiques à barres montrent les abondances moyennes de métabolites intracellulaires pour mille cellules ± sem (n = 4 échantillons biologiquement indépendants). Les nombres en italique sont des valeurs de p basées sur des tests t appariés bilatéraux.

( a ) Génération de parasites knockdown PMT-glmS par intégration liée à la sélection. ( b ) PCR de validation démontrant le marquage du locus PMT endogène.

L'élimination de la méthionine (losange bleu) ou la supplémentation en choline (cercles rouges) n'a eu aucun effet observable sur la croissance de NF54 par rapport à la croissance dans un milieu antipaludéen standard (carrés verts). n = 1.

( a ) Génération de parasites knockdown pfsams-glmS par intégration liée à la sélection. (b) Validation PCR démontrant le marquage du locus pfsams endogène.

( a ) Le locus pbsams endogène dans le fond de la souche P. berghei ANKA a été modifié par intégration homologue pour ajouter le domaine de déstabilisation ecDHFR (DD) et l'étiquette d'épitope d'hémagglutinine (HA) à l'extrémité 3 'de la séquence codante pbsams. L'intégration simultanée d'une cassette d'expression hDHFR permet la sélection d'intégrants. ( b ) Validation par PCR du marquage réussi des parasites PbSAMS-DD-HA. ( c ) Suppression réussie de PbSAMS lors de l'élimination du triméthoprime (TMP) de l'eau potable chez des souris infectées par des parasites pbsams-DD. Les lysats de parasites ont été dosés pour l'abondance de PbSAMS-DD avec des anticorps contre l'étiquette d'épitope HA et PbBIP, qui a servi de contrôle de chargement et a été utilisé pour la normalisation.

Données source

Couverture de H3K4me3 (bleu) et H3K9me3 (rouge) dans des régions représentatives du chromosome 6 qui incluent l'euchromatine et l'hétérochromatine subtélomérique (a) ou un îlot d'hétérochromatine (b) sous Low SAM (piste supérieure de chaque couleur) et conditions High SAM (piste médiane de chaque couleur) et la différence relative de couverture (troisième piste de chaque couleur). Les régions d'hétérochromatine sont marquées d'une barre rouge. La couverture a été normalisée en signal par million de lectures (SPRM) à l'aide de macs2 et représentative de n = 2 échantillons biologiques indépendants.

Les nombres en italique sont les valeurs p basées sur des tests t bilatéraux pour la comparaison +/- choline et ANOVA pour la réponse à la dose DZA (n = 4). Les nombres en italique sont les valeurs de p basées sur des tests t bilatéraux pour la comparaison +/- choline et une ANOVA bilatérale pour la dose-réponse DZA (n = 4 échantillons biologiquement indépendants). Les barres montrent les valeurs moyennes par rapport à la condition de référence ± sem

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Réimpressions et autorisations

Harris, CT, Tong, X., Campelo, R. et al. La différenciation sexuelle chez les parasites du paludisme humain est régulée par la compétition entre le métabolisme des phospholipides et la méthylation des histones. Nat Microbiol (2023). https://doi.org/10.1038/s41564-023-01396-w

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Reçu : 31 mai 2022

Accepté : 25 avril 2023

Publié: 05 juin 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41564-023-01396-w

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